MENTOLO: PROPRIETÀ E MECCANISMI D’AZIONE

Come puoi immaginare, ognuno dei principali tipi di farmaci analgesici (ad esempio oppioidi, FANS, paracetamolo e pentanoidi) ha dei limiti di potenziale abuso o di effetto avverso associati al meccanismo.

Quindi, c’è interesse nella scoperta di nuovi agenti che producono sollievo dal dolore attraverso vie alternative.

Le sostanze naturali sono state una ricca fonte di composti che possiedono proprietà analgesiche e hanno generato una varietà di farmaci analgesici sintetici clinicamente utili.

Il mentolo è stato usato come antidolorifico sulla pelle fin dall’antichità. Forse per questo motivo, si è tentati di liquidare la sua efficacia o il suo meccanismo d’azione come banali.

Tuttavia, i recenti progressi nella (pato)fisiologia del dolore hanno scoperto nuove vie, una delle quali è responsabile dell’azione analgesica del mentolo.

Il mentolo deriva dall’olio di menta piperita estratto dalle piante. Può essere sia estratto naturalmente dalle piante che prodotto da sostanze chimiche.

MECCANISMI D’AZIONE DEL MENTOLO SULLA PELLE

Il mentolo, insieme ad altre sostanze come la capsaicina e la canfora, sono controirritanti.

Prima attivano i nocicettori sulla pelle (e questo è il motivo per cui a volte sono usati per agire come surrogati del dolore negli studi clinici) e poi li desensibilizzano.

Il mentolo è anche un vasodilatatore; tuttavia, il meccanismo esatto con cui questo è mediato rimane poco chiaro.

È stato suggerito (ma non universalmente approvato) che il mentolo agisca come un vasorilassante. Le differenze nei risultati possono essere dovute a differenze di specie o nei letti vascolari dei soggetti del test.

In uno studio su dieci volontari adulti sani, il mentolo ha prodotto una vasodilatazione significativa rispetto al gruppo di riferimento a tutte le concentrazioni di 100 mmol di mentolo o superiori, e la circolazione vascolare cutanea è stata attenuata in tutte le zone di applicazione rispetto ai controlli.

Questa vasodilatazione è aumentata in modo dose-dipendente. Gli inibitori (lidocaina, tra gli altri) potevano bloccare efficacemente la vasodilatazione legata al mentolo.

Le sensazioni associate al mentolo topico erano significative da 5 a 60 minuti dopo l’applicazione rispetto al gruppo di riferimento. La vasodilatazione cutanea con il mentolo poteva essere misurata a 15 minuti dopo l’applicazione del mentolo e rimaneva elevata fino a 45 minuti dopo l’applicazione, ma tornava simile al gruppo di controllo dopo 60 minuti.

GLI EFFETTI RINFRESCANTI DEL MENTOLO

In uno studio su 10 volontari maschi sani (età 25-30 anni), il mentolo è stato applicato sulla pelle in tre concentrazioni (0,5%, 4,6% e 10,0%) in sequenza casuale sulla coscia sinistra per misurare gli effetti di raffreddamento della pelle utilizzando una telecamera digitale a infrarossi, nonché le auto-riferite su una scala analogica visiva.

Tutte e tre le concentrazioni hanno diminuito significativamente la temperatura della pelle rispetto alla linea di base per almeno un’ora. L’effetto di raffreddamento era significativamente più pronunciato con la concentrazione del 4,6% rispetto alla concentrazione più debole (0,5%) o più forte (10,0%).

Quindi, mentre il mentolo ha un effetto di raffreddamento dimostrabile sulla pelle, esso non è proporzionale alla concentrazione di mentolo.

Come il ghiaccio o gli impacchi freddi, il gel al mentolo diminuisce il flusso sanguigno arterioso.

In uno studio clinico su 19 volontari sani (età media 26 anni), quattro trattamenti sono stati applicati in modo casuale per 20 minuti all’avambraccio destro in quattro giorni diversi (a distanza di almeno 24 ore): 3,5 ml di gel al mentolo, 0,5 kg di ghiaccio tritato, 3,5 ml di gel al mentolo e 0,5 kg di ghiaccio tritato, e nessun trattamento (controllo).

Il flusso sanguigno dell’arteria radiale è diminuito significativamente rispetto al basale con il ghiaccio (da -20% a -24%), il mentolo (da -17% a -24%) e il ghiaccio più il mentolo (da -36% a -39%), ma non nel gruppo di controllo (da 3% a 9%).

Il mentolo era associato a un disagio significativamente minore rispetto al ghiaccio a 5, 10 e 20 minuti dall’applicazione. Non sono stati osservati cambiamenti nel diametro arterioso o nella frequenza cardiaca.

LE PROPIETÀ DEL MENTOLO PER USO TOPICO

I prodotti topici contenenti mentolo sono utilizzati in pazienti con una vasta gamma di patologie, compresa la gestione del dolore associato a strappi muscolari, mal di schiena, dolori articolari, condizioni dolorose legate all’artrite e così via.

Questi prodotti offrono sia una sensazione di raffreddamento sia sollievo dal dolore.

Ma quali sono i principali usi del mentolo?

ALLODINIA

L’iperalgesia termica e meccanica sono caratteristiche prominenti del dolore infiammatorio e del dolore neuropatico, e possono essere influenzate dalla sensibilizzazione periferica o centrale, portando al dolore cronico (cronicizzazione).

Uno stimolo nocivo induce il rilascio di mediatori pro-infiammatori che attivano i processi nocicettivi che, a loro volta, si sensibilizzano. Per esempio, i nocicettori sensibilizzati hanno una soglia di attivazione più bassa (in altre parole, abbassano la soglia del dolore).

EMICRANIA

L’emicrania è molto diffusa e rappresenta un tipo comune di disturbo neurovascolare. È stata ipotizzata una componente genetica dell’emicrania che può coinvolgere TRPM8. TRPM8 può essere espresso nelle afferenze sensoriali associate alle meningi che possono contribuire all’emicrania. L’attivazione esogena del TRPM8 meningeo ha dimostrato in studi preclinici di causare e alleviare i comportamenti legati all’emicrania.

Negli esseri umani, è stato osservato che il freddo può scatenare l’emicrania ma, alternativamente, l’azione raffreddante del mentolo può alleviare il dolore del mal di testa. Quindi, TRPM8 può essere considerato un potenziale bersaglio per la medicina personalizzata o la terapia dell’emicrania, e il ruolo del mentolo può essere importante.

DOLORE MUSCOLOSCHELETRICO

In uno studio su 66 adulti che soffrivano di dolore muscoloscheletrico, un prodotto topico contenente olio essenziale di ossigeno (triesteri di glicerolo ossigenato) con mentolo, ha fornito un controllo del dolore significativamente migliore a 8 giorni rispetto alla sola crema al mentolo in uno studio randomizzato.

Uno studio randomizzato ha confrontato il mentolo topico al 3,5% con il ghiaccio sui flessori del gomito in 16 volontari che 2 giorni prima avevano eseguito esercizi specifici volti a indurre indolenzimento muscolare. Le massime contrazioni volontarie, che evocavano contrazioni tetaniche dei muscoli, sono state valutate al basale (T1), 2 giorni dopo gli esercizi, e 20 (T2), 25 (T3) e 35 minuti (T4) dopo l’applicazione del mentolo o del ghiaccio. Il dolore è stato valutato su una scala analogica visiva a 10 punti. La percezione del dolore a T2 era significativamente inferiore con il mentolo topico rispetto al ghiaccio, e la forza tetanica era significativamente maggiore (117%) con l’analgesico topico rispetto al ghiaccio.

Il mentolo applicato sulla pelle nella regione delle arterie poplitee destra e sinistra è stato valutato in 16 volontari adulti sani dopo esercizi isocinetici al ginocchio (estensione-flessione). I pazienti in questo studio sono stati randomizzati a ricevere gel al mentolo 3,5%, salvietta al mentolo 10% o placebo. Il flusso sanguigno è stato valutato cinque minuti dopo l’applicazione del trattamento su entrambe le arterie destra e sinistra; questa procedura è stata eseguita una volta alla settimana finché ogni volontario è stato esposto a ciascuno dei trattamenti.

Entrambi i prodotti al mentolo hanno provocato una diminuzione significativa del flusso sanguigno popliteo sul lato destro (da -19,60% a -8,39%) e sinistro (da -14,72% a -5,4%), ma il trattamento con placebo ha provocato un aumento bilaterale (da 26,40% a 15,19%). L’arteria poplitea destra ha anche avuto una significativa diminuzione del diametro con entrambe le dosi di mentolo (da -5,73% a -6,73%) ma non con il trattamento di controllo (+6,67%). Quindi, il mentolo usato topicamente può ridurre rapidamente il flusso sanguigno arterioso ipsilaterale e controlaterale e il diametro arterioso ipsilaterale.

NEUROPATIA

Il dolore neuropatico può essere particolarmente impegnativo da trattare in quanto coinvolge una segnalazione neurale aberrante. Trattamenti topici come la capsaicina sono stati efficaci nel trattamento di alcune condizioni di dolore neuropatico. Anche gli agonisti del TRPM8, compreso il mentolo, possono essere agenti utili nel trattamento del dolore neuropatico.

L’allodinia fredda è una caratteristica importante e particolarmente angosciante di molte forme di dolore neuropatico.

È stato dimostrato che il mentolo topico aiuta ad alleviare il dolore associato alla neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia (i pazienti in questo studio erano affetti da neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia o da sindrome del dolore post-mastectomia). In uno studio su 51 pazienti oncologici con dolore neuropatico problematico legato al trattamento (età media 61 anni, range 20-89 anni), l’area dolorosa è stata trattata con crema topica all’1% di mentolo due volte al giorno per 6 settimane con valutazioni a quattro e sei settimane.

Un miglioramento significativo nel punteggio totale del Brief Pain Inventory è stato osservato a 6 settimane, così come miglioramenti nell’umore, nella catastrofizzazione e nella capacità funzionale di camminare. In questo studio, il 50% dei pazienti potrebbe essere classificato come rispondente in quanto ha avuto una riduzione clinicamente significativa nell’intensità del dolore. Inoltre, l’insorgenza dell’effetto è stata rapida e non è stata necessaria alcuna titolazione della dose.

LESIONI SPORTIVE

In uno studio clinico, 19 partecipanti sani sono stati trattati in modo casuale con un’applicazione di quattro diverse sostanze sull’avambraccio destro per 20 minuti: (i) 3,5 mL di gel al mentolo; (ii) 0,5 kg di ghiaccio tritato; (iii) 3,5 mL di gel al mentolo più 0,5 kg di ghiaccio tritato; (iv) nessun trattamento.

Il diametro dell’arteria radiale destra e il flusso sanguigno sono stati misurati ogni cinque minuti durante la fase di trattamento, e il disagio è stato valutato su una scala analogica a 10 punti, con 10 il peggior disagio immaginabile.

Rispetto alla misura di base, il flusso sanguigno dell’arteria radiale è diminuito significativamente con il ghiaccio (-20% a -24%), il gel al mentolo (-17% a -24%) e il ghiaccio/mentolo combinato (-36% a -39%), ma non per il gruppo di controllo (3% a 9%). A 20 minuti, solo il ghiaccio (-27%) e il ghiaccio più il mentolo (-38%) hanno prodotto un flusso sanguigno significativamente ridotto.

Il dolore era significativamente minore con il gel al mentolo che con qualsiasi trattamento con ghiaccio. Non sono stati notati cambiamenti nella frequenza cardiaca o nel diametro arterioso.

In un altro studio su 17 adulti sani, il gel al mentolo ha ridotto significativamente il flusso sanguigno nell’arteria radiale a 5 minuti (-42% rispetto al basale), ma la diminuzione non era significativa a 10, 15 o 20 minuti di applicazione. Quindi, il mentolo ha un effetto ad azione rapida ma anche di breve durata sulla riduzione del flusso sanguigno.

COME APPLICARE IL MENTOLO SULLA PELLE?

Quando si usa una crema al mentolo, applicarla prima su una piccola area di pelle per vedere come reagisce. Se si avverte una sensazione di bruciore, lavare la pelle con acqua e sapone e chiamare il proprio medico.

Un cerotto al mentolo di solito funziona bene su un’area dove può essere applicato su una superficie piana, quindi potrebbe essere meglio ottenere un cerotto al mentolo se si ha dolore alla schiena o al collo.

Se si ha dolore in un’area che si muove molto o in un’articolazione che si piega, una crema o un gel potrebbe essere la soluzione migliore in modo che si possa ancora muovere quell’articolazione.

MENTOLO ED EFFETTI COLLATERALI

Gli effetti collaterali del mentolo possono catalogarsi generalmente in arrossamento, calore o irritazione nel sito di applicazione.

In particolare il mentolo può causare irritazione agli occhi e alla pelle. Un prodotto ad alta percentuale di mentolo può causare irritazione e persino ustioni chimiche. Esistono alcuni rapporti di persone che hanno gravi reazioni cutanee anche a piccole quantità di mentolo.

E’ possibile che i prodotti al mentolo causino insufficienza di organi se ingeriti o inalati in quantità concentrate.

Gli effetti gravi includono convulsioni, coma e morte.

Inoltre, gli antidolorifici al mentolo dovrebbero essere tenuti fuori dalla portata dei bambini e non applicati a un bambino sotto i 12 anni.

CONCLUSIONI

Il mentolo ha una lunga storia di utilizzo come analgesico topico. La recente elucidazione dei canali TRPM8 come “recettore del mentolo” ha fornito un meccanismo di azione analgesica razionale e basato sull’evidenza.

Studi clinici hanno riportato che il mentolo topico appare sicuro ed efficace nel trattamento di una varietà di patologie dolorose, tra cui il dolore muscoloscheletrico, le lesioni sportive, il dolore neuropatico e l’emicrania.

Un’importante applicazione potenziale degli analgesici topici è la terapia multimodale del dolore. I pazienti che devono affrontare il dolore persistente possono scoprire che gli analgesici topici in combinazione con altri interventi possono fornire un migliore controllo del dolore rispetto a quando sono usati singolarmente. Così, anche tra i pazienti che possono usare altre strategie di controllo del dolore, gli analgesici topici possono ancora giocare un importante ruolo aggiuntivo.